磺胺类药
19世纪末,从巴斯德到科赫,科学家终于发现千百年来祸害人类的元凶是致病的微生物,白喉、伤寒、肺炎、脑炎的病原体都在显微镜下一一显出了原形,但是对这些疾病的治疗仍然没有特效的药品。科学家们开始从各种化合物中寻找药物。一些上了年纪的人或许还记得磺胺类药物,这是现代第一种成功治疗细菌感染的化学合成药。
格哈德•多马克(Gerhard Domagk)1895年出生在德国,完成了医学学位之后,开始从事病理学研究,后来他被聘请建立一个特殊的药理学实验室,与两位化学家合作,一起研究试验相关的化合物对治疗疾病的有效性,多马克用化学家提供的几百种化合物进行了试验。
1931年,化学家研究出一些与偶氮染料有关的化学物,虽然在试管里对付细菌没有什么效果,但对实验室患病的小鼠显示出令人难以置信的抗菌作用,这种化合物被取名为百浪多息(Prontosil)。在接下来的三年中,多马克研究了百浪多息对链球菌和葡萄球菌的抗菌特性,在他把药物用于治疗人类的试验中还包括了他自己6岁的女儿。他的女儿因从未经消毒的针头得了严重的链球菌感染,生命垂危,当时多马克对药物的效果还不确定,但还是给她用了百浪多息,结果奇迹出现了,她很快恢复了健康。多马克最终在1935年发表了他的研究结果。
随后,合成磺胺类药物迅速发展,如磺胺吡啶(SP)、磺酰嘧啶(SD)、磺胺噻唑(ST)、长效磺胺(SMP)等几十种药物开发出来,被用于治疗各种炎症及严重烧伤等疾病。还记得“消治龙”吗,它是上海信谊药厂出品的磺胺噻唑,“消治龙药膏”是当年中国最常见的家庭用药。
多马克发现磺胺药的抗菌特性使他获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。但在当时纳粹的统治下,德国公民被禁止接受诺贝尔奖。多马克被盖世太保逮捕并被迫写信拒绝诺贝尔奖。后来多马克终于在1947年获得了奖牌,但奖金已经过期。
圭亚那于1995年发行纪念《诺贝尔奖基金会建立100周年》邮票小全张。其中之一的邮票是多马克(图1)。
现在磺胺药已经很少使用了,这是因为发现了青霉素和其它抗生素。
青霉素
利用霉菌和其它植物可以治疗某些感染在古埃及、古希腊就已经有所了解。相传早在2500年前,中国就使用豆腐上的霉菌来治疗疮疖等疾病。1640年,英国的药剂师已经有用霉菌治疗的记录。
1897年,法国的欧内斯特•杜森(Ernest Duchesne)发现有一种青霉(Penicillium glaucum)具有治疗疾病的特性,治愈了感染伤寒的豚鼠,并发表在1897年的博士论文中,当时他还只有23岁,默默无闻。获得学位后,他进入军队服务而无法继续从事这项研究。1901年,他与一位名叫罗莎•拉萨拉斯的女子结婚。两年后她死于肺结核,后来他自己也患上了肺结核,并于1912年去世,享年37岁。一直到他去世,也没有人注意到他的发现。
直到亚历山大•弗莱明获得诺贝尔奖5年后,杜森的成果才被认可。1974年,摩纳哥在他诞生100周年之际,发行了一种纪念邮票(图2)。票图是他的半身像和青霉的菌株。
图3
苏格兰医生亚历山大•弗莱明(Alexander
Fleming)发现青霉素是现代医学史上最重大的发现,他的故事一直被人津津乐道,虽然这开始于一个偶然的发现,但这种机会只给予一直在寻找机会的有心人。1903年,年轻的弗莱明就读于圣玛丽医院医学院,毕业后继续留校研究细菌学。在一战期间,他担任医疗队的队长,目睹了许多士兵因伤口感染而死亡,传统的防腐剂由于副作用常常使伤口感染更加恶化。战后,他回到圣玛丽医院继续研究抗菌物质。1928年,弗莱明在暑假后返回实验室,发现他培养皿中的葡萄球菌中落下了一种霉菌,霉菌周围的细菌已被破坏,形成一个无菌的白圈,而远处的其他菌落则正常(图3),这是英国2010年《医疗突破》一套6种邮票之一。图4
是法罗群岛1983年一套2种欧罗巴邮票之一,这年的主题是重大成就,票图是弗莱明正在检视细菌培养皿,该邮票由斯拉尼亚雕刻。
图5
弗莱明知道这种霉菌一定有遏制葡萄球菌的作用,第二年弗莱明在病理学杂志上发表了研究成果,并把青霉菌中能够抑制细菌的成分称为青霉素(Penicillin,前曾音译为盘尼西林)。由于青霉素很难提取,弗莱明虽知其重要却也无力进行临床试验,就这样又过了十多年。1940年,澳大利亚药理学家霍华德•弗洛里(Howard Florey)和德国出生的英国生化学家恩斯特•鲍里斯•钱恩 (Ernst Boris Chain)通过大量实验证明青霉素可以治疗细菌感染,并建立了从青霉菌培养液中提取青霉素的方法。1945年,他们两人和弗莱明共同获得了的诺贝尔生理学或医学奖。弗洛里的头像见于澳大利亚1995年邮票(图5),钱恩头像见于多美尼加1995年邮票(图6)。
作为青霉菌的二级代谢产物青霉素的发现和应用是20世纪的重大事件,它挽救了无数人的生命,标志着现代抗生素药品的开始,在这以后又有许多种抗生素陆续被发现。英国千禧年邮票(图7),让我们看清楚青霉菌的样子;美国千禧年邮票(图8),是显微镜下的青霉菌;罗马尼亚千禧年邮票(图9),有青霉素的分子式;比利时千禧年邮票(图10),是口服青霉素片。
图11
还有摩纳哥,2003年纪念青霉素发现75周年(图11)。塞拉利昂2015年小型张,邮票背景上是猴头菇,边纸上是弗莱明像,青霉素分子式,以及诺贝尔生理学或医学奖奖牌(图12)。
对青霉素研究有贡献的还有很多科学家,如爱德华•亚伯拉罕(Edward Abraham)和英国女化学家多罗西•克劳福特•霍奇金(Dorothy Crowfoot Hodgkin),前者后来研制成功头孢菌素,后者在1945年确定了青霉素的分子结构,促进了青霉素的大规模生产及改进,她接着又发表了维生素B12的结构和胰岛素的结构,为此,她获得了1964年的诺贝尔化学奖(图13)。
微信群中广为流传个农夫救了落水孩子得到好报的故事,附会为弗莱明用青霉素治愈丘吉尔,纯属胡编乱造。
噬菌体 (bacteriophage) 意思是“吃细菌者”,它是一种病毒,我们在上期荷兰的小型张里提到过,现在把它单独拿出来再看一看(图14)。票图上显示了两个噬菌体,它有一个多边形的头部,长的尾鞘和像脚一样的尾丝,头部里面有DNA。
大自然中存在大量的各种各样的噬菌体,他们攻击的对象是细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物。在发现和广泛使用抗生素之前,就有人提出通过噬菌体来治疗细菌感染,但并不很成功。抗生素发现以后,噬菌体的研究就冷落了。
近年来,由于细菌产生了抗药性,一些超级细菌的产生,让人们又想起了噬菌体。有人认为噬菌体会为我们提供一种对抗致命疾病的新武器,有朝一日将能够拯救世界各地数百万人的生命。 但也有人认为,噬菌体疗法在技术上是可行的,但可能仅适用于某些应用,抗生素是广谱的,噬菌体本质上是窄谱剂,它们仅限于单一细菌物种,不会成为抗生素的重要替代品。